L'orologio trascrittomico predice i cambiamenti vascolari della retinopatia diabetica prodromica

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12968 (2023) Citare questo articolo

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La retinopatia diabetica è una complicanza comune del diabete a lungo termine e che potrebbe portare alla perdita della vista. Sfortunatamente, la retinopatia diabetica precoce rimane poco conosciuta. Non esiste un modo efficace per prevenire o trattare la retinopatia diabetica precoce finché i pazienti non sviluppano stadi successivi della retinopatia diabetica. L'elevata densità capillare acellulare è considerata un tratto quantitativo affidabile presente nello sviluppo iniziale della retinopatia. Pertanto, in questo studio, abbiamo interrogato interi cambiamenti trascrittomici vascolari retinici tramite un modello di ratto del Nilo per comprendere meglio la patogenesi precoce della retinopatia diabetica. Abbiamo scoperto la complessità delle associazioni tra la densità capillare acellulare e i fattori congiunti di glucosio nel sangue, dieta e sesso, che è stata modellata attraverso una rete bayesiana. Utilizzando regressioni segmentate, abbiamo identificato diversi modelli di espressione genica e termini di Gene Ontology (GO) arricchiti associati all'aumento della densità capillare acellulare. Abbiamo sviluppato un modello di regressione forestale casuale basato su modelli di espressione di 14 geni per prevedere la densità capillare acellulare. Poiché la densità capillare acellulare è un tratto quantitativo affidabile nella retinopatia diabetica precoce, il nostro modello può essere utilizzato come orologio trascrittomico per misurare la gravità della progressione della retinopatia precoce. Abbiamo anche identificato NVP-TAE684, geldanamicina e NVP-AUY922 come i tre principali farmaci potenziali che possono potenzialmente attenuare la DR precoce. Anche se in futuro avremo bisogno di più studi in vivo per supportare i nostri farmaci riconvertiti, abbiamo fornito un approccio basato sui dati per la scoperta dei farmaci.

La retinopatia diabetica è una complicanza comune del diabete a lungo termine che provoca danni ai vasi sanguigni della retina e può progredire fino alla perdita della vista. In diversi paesi sviluppati, inclusi gli Stati Uniti, la retinopatia diabetica è la principale causa di nuovi casi di cecità tra gli adulti di età compresa tra 20 e 741 anni. Le persone che vivono con il diabete, indipendentemente dai sottotipi clinici, hanno circa un terzo delle possibilità di sviluppare retinopatia diabetica2 , che colpisce in modo simile sia i maschi che le femmine in generale3,4.

Nelle fasi iniziali, la retinopatia diabetica non proliferativa (DR) può essere rilevata mediante screening quando la vista non è ancora compromessa. Tuttavia, non esiste un modo efficace per rallentare o arrestare la progressione della malattia per prevenire la perdita della vista, per la quale i pazienti vengono spesso lasciati non trattati fino alle fasi successive. Inoltre, la retinopatia diabetica non è reversibile e continuerà a progredire. Alla fine, alcuni casi si svilupperanno in retinopatia diabetica proliferativa, in cui si sviluppa fibrosi sulla superficie retinica e nuovi vasi anomali soggetti a emorragia portano alla perdita della vista5. Per prevenire la perdita della vista dovuta alla retinopatia diabetica, dobbiamo comprendere la patogenesi precoce della retinopatia asintomatica. Sfortunatamente, questi primi processi rimangono poco compresi, in parte a causa dell’insufficienza di materiale istologico proveniente da donatori umani e di modelli animali limitati in grado di ricapitolare la progressione naturale della retinopatia diabetica umana6.

Il ratto del Nilo (Arvicanthis niloticus), originario dell'Africa settentrionale, è un roditore diurno con una dieta generale a base di steli d'erba7. Tuttavia, quando alimentato con un cibo convenzionale per roditori in un ambiente di laboratorio, il ratto del Nilo sviluppa rapidamente il diabete indotto dalla dieta in entrambi i sessi. Per chiarire, il cibo convenzionale per roditori, sebbene destinato a sostenere in salute i comuni roditori da laboratorio, è ipercalorico, rispetto alla dieta nativa, per le specie di ratti del Nilo e sarà successivamente descritto come una dieta ad alto contenuto calorico. Per prevenire il diabete indotto dalla dieta in un ambiente di laboratorio, il ratto del Nilo può essere alimentato con una dieta ricca di fibre8. Pertanto, il diabete indotto dalla dieta nel ratto del Nilo sembra seguire la progressione naturale del diabete di tipo 2 negli esseri umani. Il nostro studio precedente ha dimostrato che i ratti diabetici del Nilo potrebbero sviluppare retinopatia con lesioni retiniche avanzate simili alle caratteristiche cliniche legate alla perdita della vista negli esseri umani, come edema maculare, mancata perfusione capillare e retinopatia diabetica proliferativa9. Nello specifico, le lesioni dei ratti del Nilo includevano perdita retinica, ispessimento retinico, mancata perfusione capillare, anomalie microvascolari intraretiniche e apparente retinopatia diabetica proliferativa, sulla base della neovascolarizzazione osservata oltre la superficie retinica9. Tipicamente, altri modelli di roditori con retinopatia diabetica indotta dalla dieta non mostrano l’esatto danno microvascolare osservato negli esseri umani e spesso mancano di neovascolarizzazione proliferativa. Tuttavia, la neovascolarizzazione è stata osservata in ratti del Nilo relativamente più anziani e l'età potrebbe svolgere un ruolo nella neovascolarizzazione. In quello studio, abbiamo anche dimostrato che l'elevata densità capillare acellulare è un tratto quantitativo affidabile presente nello sviluppo iniziale della retinopatia, che precede un'ulteriore disfunzione vascolare nei periciti e nelle cellule endoteliali9. L'uso della densità capillare acellulare retinica come uno dei primi marcatori di retinopatia è coerente sia nel ratto del Nilo9 che nell'uomo10. Pertanto, abbiamo ritenuto che il cambiamento della vascolarizzazione retinica sia un importante fattore causale nell’avvio e nel guidare la patogenesi della retinopatia diabetica. Poiché la densità capillare acellulare retinica è uno dei cambiamenti iniziali rilevabili rilevanti per la disfunzione vascolare retinica, potremmo utilizzare la densità capillare acellulare per contrassegnare la progressione precoce della malattia nella retinopatia diabetica.